前言

• SCLC治疗难点：侵袭性强、早期转移率高、预后差
• 现有治疗手段：ICIs提升总生存，但整体预后仍有提升空间
• DLL3-TCE潜力：新兴靶向T细胞免疫疗法，引导T细胞攻击肿瘤细胞
• 共识制定目的：规范DLL3-TCE临床应用，提供规范化指导

DLL3-TCE药物概述

TCE药物的作用机制

• 分子结构和功能：双特异性或多特异性抗体，衔接T细胞和肿瘤细胞，诱导T细胞杀伤肿瘤细胞；分为含Fc结构域与不含Fc结构域两类
• 肿瘤免疫逃逸与TCE的作用机制：肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，TCE可克服肿瘤MHC下调问题，增强抗肿瘤效应

DLL3-TCE药物的作用机制和研发现状

• 作用机制：DLL3是Notch受体抑制性配体，在SCLC细胞表面高表达，DLL3-TCE衔接肿瘤细胞和T细胞，激活T细胞杀伤肿瘤细胞
• 研发现状：塔拉妥单抗获批用于复发SCLC治疗，多款DLL3-TCE药物正在进行SCLC和NEC探索

DLL3-TCE药物在SCLC中的临床应用推荐

DLL3-TCE药物在复发SCLC中的治疗推荐

• 推荐方案：塔拉妥单抗作为含铂化疗失败的ES-SCLC二线及后线治疗优选方案
• 临床获益：无论亚裔/非亚裔、先前是否接受过ICIs治疗、铂敏感或耐药复发，均显示一致临床获益
• 研究证据：DeLLphi - 301、DeLLphi - 304、DeLLphi - 307等研究证实塔拉妥单抗疗效和安全性，建议优先在二线治疗阶段使用

塔拉妥单抗治疗复发SCLC的疗效

• 无论是否接受过ICIs治疗，塔拉妥单抗用于复发SCLC均一致获益
• 无论铂敏感复发还是铂耐药复发患者，塔拉妥单抗治疗疗效均优于标准化疗

其他DLL3-TCE药物在复发SCLC的早期探索

• Obrixtamig：单药治疗SCLC经确认的ORR为20%；联合拓扑替康治疗经确认的ORR为69%
• Gocatamig：24 mg剂量组中，SCLC患者经确认的ORR为46%
• Alveltamig：10 mg剂量组中，经确认的ORR为53.3%；对比拓扑替康的III期临床研究正在进行中

DLL3-TCE药物研发进度

• SCLC/NEC：塔拉妥单抗已获批ES-SCLC二线及三线以上治疗适应证，一线及LS-SCLC III期临床研究进行中；Obrixtamig、Alveltamig处于III期临床研究；Gocatamig处于II期临床研究；SHR-7787、HLX-3901、RG6524处于I期临床研究
• 前列腺癌：AZD6621处于I/II期临床研究；JANX007、Xaluritamig处于I期临床研究
• 胰腺癌：QLS31905处于III期临床研究
• 结直肠癌：MGD007处于I期临床研究
• 胶质母细胞瘤：BRITE处于I期临床研究
• HER2+乳腺癌：Runimotamab处于I期临床研究

DLL3-TCE药物在伴脑转移复发SCLC的治疗推荐

• 推荐塔拉妥单抗作为伴无症状或经治稳定脑转移的复发SCLC患者的标准治疗选择之一
• 塔拉妥单抗显示良好的颅内抗肿瘤活性，较化疗能延长脑转移患者的生存
• 塔拉妥单抗用于有症状脑转移患者的研究证据有限，但有病例报道显示可减少或推迟全脑放疗需求
• 塔拉妥单抗颅内作用机制及与放疗应用时序问题有待进一步研究

DLL3-TCE药物在一线ES-SCLC和LS-SCLC治疗中的前景

• ES-SCLC一线化免诱导或维持阶段联合DLL3-TCE药物早期探索显示突出临床获益，III期确证性研究正在进行中
• LS-SCLC同步放化疗后DLL3-TCE药物巩固治疗进入III期研究阶段，推荐符合条件患者加入相关临床研究

DLL3-TCE药物是否需要进行DLL3筛选

• 目前应用DLL3-TCE药物治疗SCLC时，无需进行DLL3检测
• DLL3在SCLC中高表达，临床研究未将DLL3表达作为入组和用药标准
• DLL3表达预测价值待更多研究探索，鼓励开展科研探索相关生物标志物

DLL3-TCE药物的AEs特征

• 安全性总体可控，常见TEAEs包括CRS、食欲减退等，味觉障碍为特殊AEs
• CRS：典型症状为发热，分级参考ASTCT标准，主要为1 - 2级，多发生于首次或第2次给药后
• ICANS：病理生理机制尚不清楚，分级采用ASTCT标准，发生率较低，大多为1 - 2级，多发生在用药前2个周期
• CRS和ICANS发生具有可预测、可管理特点，需关注真实世界安全性表现

药物相关TEAEs

• 常见TEAEs（≥15%）：CRS、食欲减退、发热、味觉障碍、便秘、贫血、疲劳、恶心、虚弱、中性粒细胞减少症、低钠血症、淋巴细胞减少症、头痛
• 总体TEAEs发生率（n = 473）及≥3级TEAEs发生率（n = 473）各有不同

早期用药与监测

早期预防策略

• 分步剂量给药：降低CRS和ICANS发生率和严重程度，首次给药低起始剂量，逐步递增
• 预防性皮质类固醇用药：降低CRS和ICANS发生率和严重程度，第1周期预防性使用
• 补液等支持治疗：扩充血容量，降低低血压风险，防止CRS恶化

塔拉妥单抗方案

• 第1周期分步剂量给药：第1天1 mg，第8和15天10 mg
• 第1和8天给药前1 h内静脉给予8 mg地塞米松（或等效药物）
• 输注完成后静脉输注1 L生理盐水（2 - 4 h）

塔拉妥单抗监测方案

• 给药前预防性用药：第1周期第1天和第8天，给药前1 h内静脉输注8 mg地塞米松（或等效药物）
• 分步剂量给药策略：不同周期不同剂量
• 给药后预防性用药：第1周期第1天和第8天，用药后即刻静脉输注1 L生理盐水，持续2 - 4 h
• 用药后监测：不同周期不同监测时间和频率
• 监测内容：生命体征和神经系统症状
• 用药前评估要求：前5个周期每次用药前评估全血细胞计数、肝酶和胆红素，第6周期开始仅第1天给药前评估

监测推荐及出院后教育

• 监测推荐：早期（第1周期第1和8天）住院治疗监测（24 - 48 h），稳定患者后续门诊治疗和监测（2 - 6 h）；生命体征监测发现CRS，患者意识、行为、语言监测发现ICANS
• 出院后教育：患者及陪护人员居家监测宣教；前2个周期出院期间电话随访

AEs管理

常见AEs

• 包括CRS、食欲减退、发热等，消化道AEs、血液系统毒性和肝酶异常对症治疗，关注超敏反应
• 味觉障碍管理：保持口腔卫生，摄入充足水分，咀嚼小豆蔻，嗅闻丁香和柠檬气味，营养咨询

CRS的识别、评估及处理

• 发生时间：多发生在用药后的早期（C1D1和C1D8），通常在给药后4 - 16 h内出现
• 临床表现：典型为发热（体温 ≥ 38 ℃），还可能出现低血压和缺氧（动脉血氧饱和度 < 90%）等表现
• 鉴别诊断：结合发生时间、临床症状及辅助检查综合判断，与感染相鉴别；难以判定时，可考虑血常规、微生物培养及胸部影像学检查
• 评估分级：按照ASTCT标准进行分级
• 处理措施：怀疑时及时评估、分级、针对性处理，监测生命体征；1 - 2级可对症支持治疗，控制不佳可应用糖皮质激素和/或托珠单抗；输注4 h内出现症状，启动3级管理策略
• 评估流程：发热/怀疑CRS评估，伴低血压进入低血压后续评估，不伴则进行其他病因鉴别；低血压后续评估伴缺氧可能诊断为CRS；其他病因鉴别存在感染症状需进一步检查和经验性治疗，结果阴性可能诊断为CRS；不存在感染症状鉴别Ⅰ型超敏反应症状
• CRS分级及管理：

  分级	严重程度描述	管理策略
  1级	发热≥38 ℃，无低血压或缺氧	对症治疗发热，考虑地塞米松4 - 10 mg（或等效药物）口服或静脉给药
  2级	发热≥38 ℃，低血压补液有效，低氧血症仅需低流量吸氧	住院监测，对症治疗发热，考虑地塞米松8 mg（或等效药物），根据指征吸氧和输液，考虑使用托珠单抗，重新开始治疗需监测22 - 24 h
  3级	发热≥38 ℃，低血压需一种血管升压药±血管加压素，低氧血症需高流量吸氧	加强监护，地塞米松8 mg（或等效药物）静脉给药，必要时给予血管加压药，高流量吸氧，建议使用托珠单抗，重新开始治疗需监测22 - 24 h
  4级	发热≥38 ℃，低血压需多种血管升压药，低氧血症需机械辅助通气	进行3级治疗，ICU监护，必要时多种血管升压药支持，供氧，建议使用托珠单抗

ICANS的识别、评估及处理

• 发生时间：多发生在用药的前2个周期
• 临床表现：早期典型表现为意识状态改变，如意识模糊、行为异常、语言障碍、书写能力减退等
• 鉴别诊断：结合发生时间、脑影像学检查，必要时神经科会诊，排除脑血管疾病或脑转移
• 评估分级：按照ASTCT标准进行ICE评估、分级
• 处理措施：怀疑时及时评估、分级、针对性处理，尽早启动对症支持治疗和糖皮质激素治疗
• 评估流程：意识水平改变，是则看是否发热，否则看是否意识水平下降；发热后进行血常规/培养；意识水平下降若是镇静药物所致进行头部非增强CT扫描，否则看ICE是否<10；意识水平正常怀疑PD进行脑MRI±腰椎穿刺；ICE<10可能诊断为ICANS
• ICANS分级及管理：

  分级	症状或体征	管理策略
  1级	ICE评分7 - 9分，意识水平无下降	支持治疗
  2级	ICE评分3 - 6分，和/或轻度嗜睡，易被声音唤醒	支持治疗，地塞米松8 - 10 mg（或等效药物）口服或静脉给药，监测神经系统症状，咨询专家，下次给药后监测22 - 24 h
  3级	ICE评分0 - 2分，和/或意识水平下降，仅可被触觉刺激唤醒等	加强监护，考虑机械通气，地塞米松10 mg（或等效药物）静脉给药，重复神经影像学检查，下次给药后监测22 - 24 h
  4级	ICE评分0分，和/或木僵或昏迷等	ICU监护，考虑机械通气，高剂量皮质类固醇，重复神经影像学检查，治疗癫痫抽搐状态

CRS伴ICANS的处理

• 发生情况：ICANS更常发生于CRS之后，也可能与CRS重叠发生
• 处理原则：低级别CRS与ICANS同时发生，优先处理ICANS；伴发高级别CRS，除常规ICANS治疗外，推荐使用司妥昔单抗管理CRS；同时发生≥2级CRS和≥2级ICANS，考虑收入ICU

DLL3-TCE药物因AEs停药后再重启的条件和注意事项

• 停药条件：4级和复发性或持续性的3级CRS或ICANS需要永久停药
• 重启条件：其他≤3级的CRS或ICANS，恢复至≤1级后，可在充分评估后考虑重启
• 注意事项：关注末次给药剂量和停药时长，停药间隔长（2 - 4周），重新从低起始剂量开始剂量递增给药和监测
• 剂量调整：不同AEs严重程度对应不同剂量调整方案，如CRS 1 - 2级暂停给药直至痊愈，3级暂停给药直至痊愈，复发性3级永久停用，4级永久停用等
• 重启方案：根据末次塔拉妥单抗给药剂量和距末次给药时间确定重启方案，如第1周期第1天1 mg，2周或更短给予10 mg后按计划治疗，超过2周先给1 mg分步剂量，耐受后增至10 mg再按计划治疗

总结与展望

• 积极前景：首个DLL3-TCE药物塔拉妥单抗在中国获批，多个药物进入临床研发阶段
• 待研究问题：特殊人群用药指导、优势人群选择、联合治疗策略、中国临床实践操作细则指导